痒!痒!痒!华人科学家首次发现小鼠挠痒痒也传染 | 前沿

陈晓雪 知识分子 2017-03-10



3月7日,LIGO的联合创始人罗纳德·德雷弗(Ronald Drever,中)去世,享年85岁。LIGO在2015年9月捕获引力波,2016年年初公之于众,随即引爆全球。如今德雷弗的离世,可能会让诺贝尔物理学奖未来在授予这一领域时,留下遗憾。



  



痒!痒!痒!华人科学家首次发现小鼠挠痒痒也传染




一只小鼠看到另外一只小鼠挠痒,也会有抓骚的行为。Credit:于耀清、郝燕和Tyler Piccinni-Ash



撰文 | 陈晓雪

责编 | 李晓明



在日常生活中,看到别人在挠痒痒,甚至是读到关于痒的文字,或者哼一段黄龄的《痒》,往往让人情不自禁地挠起痒痒来。


这样一种行为,其实是传染性瘙痒,也就是说,痒是有传染性的。


在人类以及猴子等一些高度社会化的动物群体中,痒的传染性是普遍存在的,但啮齿性动物是否存在这一情况,此前尚不清楚。

插图:侯珂珂


最新的研究发现,痒的传染性在小鼠身上也存在。


通过使用化学遗传学和光遗传学技术,研究人员发现,表现出传染性瘙痒行为的小鼠,其大脑视交叉上核(SCN)区域的神经肽GRP(gastrin releasing peptide,胃泌素释放肽)和其受体GRPR(gastrin releasing peptide receptor),对于传递痒觉的传染性信息是必要和充分的:阻断SCN中GRP的表达可消除传染性瘙痒行为,但刺激该区域中GRP的表达,小鼠的模仿性挠痒行为又恢复了。


“我们第一次证明了痒的传染性在小鼠身上也可以发生的,并且有一个固定的分子神经通路在决定这一传染性行为。”领导这一研究的华盛顿大学痒觉研究中心主任陈宙峰说,“这些发现可能有助于我们理解控制传染性社会行为的神经通路。”


2017年3月10日,国际学术期刊《科学》Science在线发表了这一研究结果。


设计精巧的实验


“这是一个设计非常精巧的行为、分子和神经生理学研究,证实了小鼠也存在传染性瘙痒,以及它的源头在视交叉上核。”美国迈阿密大学医院皮肤学教授Gil Yosipovitch说。此前,Yosipovitch和同事证实作为灵长类的人类存在传染性瘙痒。


“陈宙峰博士的团队开发了一种新颖的行为范式去激发小鼠的传染性瘙痒。”美国约翰霍普金斯大学神经生物学教授董欣中也评价说。董欣中主要从事疼痛相关神经细胞的分子与遗传机制研究,并在2012年证实了一种瘙痒特异性的神经细胞存在。


“他们利用化学遗传学和光遗传学对视交叉上核回路进行了精确的操纵。例如使用患有慢性瘙痒症的小鼠作为示范者,并用野生的小鼠(naive mice,指与慢性瘙痒症小鼠没有接触的小鼠)作为观察者,小鼠看到瘙痒后的反应能够被很好地描绘出来,显示出“看与搔抓”的相关性,这点很聪明。”董欣中说。


为了检验小鼠身上是否会发生传染性瘙痒,研究人员将一个笼子里没有与慢性瘙痒症小鼠接触过的小鼠放在另外一个笼子里的患慢性瘙痒症小鼠的旁边,并记录小鼠看到患慢性瘙痒症小鼠抓痒并产生搔抓行为的频次。同时,没有过度搔抓行为的小鼠作为对照组。


研究人员发现,两组小鼠看到被观察小鼠的次数相似,但在患有慢性瘙痒症小鼠旁边的小鼠显著增加搔抓自己的频率。


插图:侯珂珂


”鼠目寸光”。一般认为,小鼠等啮齿类动物的视觉能力较差,主要靠触觉和嗅觉来探索周围的环境。比如,小鼠主要靠胡须探索方向,靠气味分辨雌雄。


为了验证到底是视觉,还是听觉和嗅觉驱动了小鼠的传染性搔抓,研究人员还做了另外一个实验,他们把小鼠放在一个瓶子里观看其他小鼠搔抓的视频。有趣的是,观看了其它小鼠搔抓视频的小鼠也出现了显著的模仿性搔抓行为。


“我们把录像的声音给关掉,没有任何声音,录像里的小鼠也不会发出什么气味,这个结果说明它不需要任何来自听觉、嗅觉相关的信息,只要视觉本身就可以引起它抓痒。”陈宙峰说。


“小鼠不仅能看活的小鼠,录像放的小鼠它也能看,而且它也能看到小鼠在那里抓,就说明小鼠实际上视觉能力比我们想象的要强很多。”陈宙峰说。


在后面的实验中,研究人员发现,小鼠出现传染性瘙痒时,其脑部有几个区域内的神经活动显著增加,它们在自发性瘙痒时则不会有神经活动的增加,其中最明显的是一个被称作视交叉上核的区域。


视交叉上核是位于下丘脑的一个中枢结构,是哺乳动物昼夜节律调节系统重要的起搏器。“人天亮了就起床,天黑了就睡觉,这个就是由视交叉上核控制的。”陈宙峰说。而陈宙峰和同事发现视交叉上核在小鼠传染性瘙痒中也发挥着重要作用,可以说是一个意外的发现。


接下来,研究人员发现把视交叉上核里面胃泌素释放肽去掉,小鼠再看到其他小鼠抓痒就不会出现传染性瘙痒行为;当研究人员把胃泌素释放肽注射到小鼠的视交叉上核中,即使小鼠没有直接看到其他小鼠瘙痒,也会诱发瘙痒行为。


“这就说明传染性的痒有一个固定的神经通路,只要激活这个神经通路的任何一部分,动物就会做抓痒的动作。这是动物的天生的本能行为。”陈宙峰说。


胃泌素释放肽是一种很小的生物活性多肽,广泛分布于哺乳动物的神经系统、胃肠道和呼吸道中。在痒觉先前的研究中,科学家已经发现,哺乳动物的背根神经元和脊髓里的胃泌素释放肽结合到其受体GRPR后,就可以激活GRPR来传递痒觉信息。最早揭示这一点的,就是陈宙峰和其同事,他们在2007年最早报道了第一个专门传递“痒觉”的多肽GRP和它的受体GRPR,它们传递源自皮肤,到背根神经节,再到脊髓和大脑的痒信号。


“当时我们发现这个痒基因(GRPR),没想到它在视交叉上核里,一个很重要的功能也是痒基因。”陈宙峰说。


意外的发现


“我们不小心把正常野生型小鼠和一个慢性痒的小鼠放在一块养了,这其实是一个意外。”


两年多前,在陈宙峰实验室的一次组会上,一个研究生报告了他的结果后,陈宙峰发现:野生型的小鼠和慢性痒的小鼠放在一块时,怎么抓痒那么多?


“我当时想这可能说明小鼠之间痒是会传导的,”陈宙峰说。“最开始大家都觉得这不可思议,所以想研究看看。”


然后,实验人员就把抓痒很多、有慢性痒的小鼠放在一个笼子里,放一个正常小鼠在旁边的笼子里,记录这只小鼠的行为。


最终,研究的结果证实了他们的猜测。“有时候大家觉得不可能的事情其实很简单,试一下就行了。”


当然,实验的思路看似简单,但并不好做。


 论文的其他四位作者:从左到右为刘雪婷,郝燕,Devin Barry, 于耀清。


“这个实验做了很久,因为要找到小鼠不断在那里抓痒的,也不是很好找。而小鼠刚好看到另外一个小鼠抓痒的机会也是很小的。”陈宙峰说。


他们甚至不知道小鼠是不是在看。 小鼠到处乱转,平均一个小时,小鼠能够朝一个特定方向看的机会大概是20次左右。但挑战在于,“刚好那个方向又碰到另外一个小鼠抓痒的机会是不是很小呢?它有时候看到一个小鼠,那个小鼠刚好不在抓,这不就miss(丢)掉一个机会吗?”陈宙峰的实验团队摸索了许久。


为了解决这一问题,陈宙峰团队拍了很多录像,专门有一个人统计小鼠看和抓痒的数据,终于发现了一个规律,“好几次小鼠看到另外一只小鼠抓痒了,它回头自己也抓,而且这个距离有时候相当远,从一个饲养笼到另外一个饲养笼的另外一角它看到都能抓,说明那个小鼠还真是能看到对我们来说还是相当远的地方,这也是非常意外的发现”,陈宙峰说。


讨论:挠痒痒的社会意义


“虽然人类传染性瘙痒行为的神经基础已经得到报道,但是Yu指于耀清,该研究的第一作者和他的同事完成的这项研究提出了令人兴奋的新证据:小鼠中也存在社会传染性瘙痒,而且视交叉上核似乎深度参与到了瘙痒的视觉传递。”英国赫尔大学(University of Hull)心理学系高级讲师Henning Holle博士说。Holle和同事曾在2012年报道了为什么挠痒有社会传染性,并认为测量负面情绪倾向的神经质和传染的挠痒行为存在积极关联。


他对看到搔抓行为这样一个具体的、丰富的视觉刺激是如何能够特定地调节视交叉上核区域神经元的活动很感兴趣。“这一问题目前还不清楚。”Holle说。


“尽管小鼠的数据看起来很可靠,但是小鼠模型能否适用于人类的传染性瘙痒仍然是存在疑问的。”Yosipovitch博士说。


陈宙峰则认为,小鼠的传染性瘙痒是有一个固定的神经通路,说明它的整个通路、分子机制可能都是保守的。“比如说GRP多肽是一个致痒的蛋白,如果比较它的顺序的话,在人、猴子和小鼠里面都是差不多的,在最重要的关键部位就是一两个氨基酸不一样。因为抓痒是最本能的动物行为,如果小鼠身上有的行为,人身上很可能也有。人如果不会有意识地控制自己的行为,可能就会像动物一样, 表现出一些动物本能。 比如群体事件中经常发生的打砸抢行为,就是一种盲从的社会传染性行为。


在以往的研究中,痒觉和痛觉经常会被放在一起比较。陈宙峰也曾在一篇科普文章中写道,一些临床观察也支持痒和痛的传递用同样的神经回路的观点。


那么,观察的小鼠如何将示范小鼠的掻抓行为理解为痒还是痛?董欣中博士认为,有必要做一组对照实验,来观察示范小鼠的疼痛行为能否激发观察小鼠视交叉上核区域相同的神经元活动和搔抓行为?


“这是一个很重要的问题,因为痛和痒相互关联,而且作者认为传染性瘙痒不是一种共情(empathy)的表现,而Jeff Mogil(加拿大麦吉尔大学神经系统科学家,对疼痛遗传学的研究做出诸多贡献)的实验室则报道了痛觉的共情。”董欣中说。


“如果像作者们所宣称的一样,传染性瘙痒不是共情(与疼痛不同),为什么我们需要传染性瘙痒?正如作者所说,找到视交叉上核痒觉通路的下游靶标(target)将有助于我们理解传染性瘙痒的意义和目的。”董欣中说。


陈宙峰对此解释说:“小鼠里对疼痛的共情,只发生在一块饲养笼里同一胎生下来的同类小鼠中。而传染性瘙痒,看视频就可以发生。”


针对为什么动物会有传染性行为的问题,陈宙峰提供了一个猜想。”挠痒对动物提供保护性作用。设想如果野外一些动物都突然开始挠痒的话,说明那个地方有可能有很多蚊子之类的。这时这些动物就可能发出一个信号给其他动物,你们最好赶快也抓痒吧。这样动物从小就没有必要凡事都去尝试学着做的必要。社会传染性行为的普遍存在,应该有一个前提:凡是大家都做的事情,应该是好事。跟着做没错。这是个动物适者生存的本能行为,换句话说,你如果不跟风的话,就有被淘汰掉的危险” 。


参考文献


Yu YQ, Barry DM, Hao Y, Liu XT, Chen ZF. Molecular and neural basis of contagious itch behavior in mice. Science, 2017 DOI: 10.1126/science.aak9748

制版编辑:李  赫


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