屠呦呦实现中国科学诺奖零的突破 详见饶毅解读

2015-10-05 知识分子 知识分子 知识分子

北京时间10月5日下午5点30分,2015年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,我国科学家屠呦呦获奖,实现了中国科学获诺奖零的突破。


屠呦呦因发现了治疗疟疾的新型疗法而分享一半奖金。一同获奖的还有爱尔兰医学研究者William C.Campbell、日本学者Satoshi Ōmura分享另一半奖金,他们找到治疗线虫寄生虫的新疗法。


寄生虫引起的疾病一直困扰人类几千年,并构成了重大的全球性健康问题。特别是,寄生虫病影响到世界上最贫穷的人口,对改善人类健康和福祉是一个巨大的障碍。今年的诺贝尔奖获得者已经开发出彻底改变一些最具破坏性寄生虫病的治疗方法。

William C. Campbell和Satoshi Ōmura发现了一种新的药物阿维菌素(Avermectin),它的衍生物从根本上降低了河盲症(River Blindness)和淋巴丝虫病(Lymphatic Filariasis),对其他寄生虫病也显示出很好的效果。

屠呦呦发现了青蒿素,显著降低了疟疾患者的死亡率。


这两个发现为人类提供了战胜这些疾病的强大手段——它们每年影响数以百万计的人们——为改善人类健康和减少病患痛苦做出了无法估量的贡献。


2011年8月22日,《知识分子》主编饶毅在其博客首先刊登对屠呦呦和张亭栋从中药中发现化学分子的成就,其后他与合作者在《中国科学》发表文章,叙述屠呦呦和张亭栋的工作,称之为中药的科学研究丰碑。


屠呦呦获诺奖对中国科学的冲击,是今天的人们不能不反思的问题。


屠呦呦做出举世公认的成就,为什么没有得到任何国内的重要认可,没有大奖、没有科学院院士、工程院院士荣誉称号?


屠呦呦在1970年代做出重要成就,条件很差、经费有限,今天我国的经费大增,用于支持什么工作,什么人?


我国的体制,在浪费钱,还是能够出现更多的重要工作?


我国的文化,是在压制人,还是能够支持更多的屠呦呦、张亭栋?

我们应该麻木不仁,继续浪费,还是深刻的反思、实际的改革?

我国科技界由无德、无才、无能主导的现象,是否应该得到改变?


附饶毅博文链接:http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid;=2237&do;=blog&id;=478156


全文如下:


中药的科学研究丰碑


作者:饶毅1 黎润红2 张大庆2


中国 北京 100871北京大学 1生命科学学院 2医学部


摘要


1970年代早期,多数中国科学家,在文化大革命中努力生存而无机会开展研究。两位年轻的研究者屠呦呦和张亭栋,分别在发现抗疟新药青蒿素和揭示砒霜化学成分三氧化二砷对白血病的治疗作用的过程中起了关键作用。回顾四十年前开始的历程,不乏曲折和反讽。青蒿素工作源于中国帮助越南抵抗美国,三氧化二砷源于观察、验证和改进乡村中医的实践。虽然他们的药物挽救了世界上很多生命,两位研究者迄今未获国内外充分肯定,屠呦呦有争议、张亭栋基本默默无闻。相关的文献埋没于冷僻的杂志和一般不易看到的内部会议资料。基于原始中文论文、文件和采访,我们在此呈现这些发现的历史概貌。没有逃脱我们的注意,在古代和近现代中文文献及医疗实践中,可能还有尚待重新发现的珍宝。


引言


在中国使用了上千年的传统药物,能否改善现代人类的健康?在中国,有些人不认为这是问题,而在中国以外的世界,中药并非现代人类普遍使用药物的主要来源。


对中药有两种截然相反的看法:在现代医学进展到今天后中药意义很小,甚至毫无作用;或者,中药很有用,但中药必需使用复方,且不能按照现代科学标准来评判,必须用它自己特殊的标准。


我们试图通过研究青蒿素和三氧化二砷的历史,探寻这些问题的答案。我们研究显示,青蒿素和三氧化二砷都是以现代科学的方法所获得,遵循科学的标准所确立其效果。这些药物经受了时间的考验,并挽救了大量患者的生命,从而证明了从传统药物获得确定化学成分药物的价值。我们的结论是,青蒿素和三氧化二砷的发现清晰地肯定了古老的中药在今天仍然有益,传统中还沉睡着尚未开发的、可能进一步改善人类健康的潜力。


青蒿素和三氧化二砷,堪称中国过去一个世纪最重要的两项来自中药的药物发现。虽然现在中国政府大量投入支持药物开发,也有很多中国药厂从中药大量牟利,但其他中药来源药物迄今并未超越青蒿素和三氧化二砷所创造的对人类健康的价值。


研究青蒿素和三氧化二砷的发现历史、肯定屠呦呦和张亭栋为代表人物的工作,不仅对于他们个人有意义,而且能刺激国际医药界用传统药物寻找全新化学结构的药物、发现已有化合物的新用途。当很多中国药厂或者因为不知道、或者急功近利而不循青蒿素和三氧化二砷已经证明成功的道路,而继续用化学不确定、适应症不明确的中药获得大量收益的时候,这也是警醒它们认真努力试图确定中药特定化学成分和特定疾病的关系。中国国内和国际对中药的努力可能将中药带到一个新的时代,挽救更多人的生命。


主角


青蒿素发现于大型研究抗疟疾药物的“523任务”中,发现青蒿素的代表性人物是中医研究院中药研究所的屠呦呦。砒霜中三氧化二砷治疗白血病的作用发现于以个体科研小组模式自由探索性研究中药抗癌作用过程中,最主要贡献者是哈尔滨医科大学第一附属医院的张亭栋。


屠呦呦出生于1930年,1951年至1955年就读于北京医学院(现北京大学医学部)药学系生药学专业,其后分配到中医研究院工作。她仅有大学本科学位,于1969年与其他几位中医研究院的研究人员一道被召集加入“523任务”。


张亭栋出生于1932年,1950年代毕业于哈尔滨医科大学,1960年代曾参加过西医学中医的培训班。


文化和工作背景


需简要了解当时的文化背景和工作环境,有助于理解这两项工作的特色和重要性、为什么是屠呦呦和张亭栋等人作出发现,而不是年资更高的人,或受过较好的西方科学训练的人。


本文区分中医理论(Chinese Medical Theories,CMT)和中药(Chinese Medicines, CM),而避免使用常见的中医一词(Traditional Chinese Medicine,TCM)。因为我们认为用后者不能明确药物与理论的区别,而目前虽然可以清晰地讨论药物,但对CMT的争论还会存在。


中药研究的早期著名工作,是陈克恢(K. K. Chen)进行的。他曾于1920年代初期在北京协和医学院工作过一段时间,研究中药成分、特别是麻黄素的功能。陈克恢到协和以前,曾留学美国获得很好的科学训练。在协和后他又回到美国,在学术界和药物工业界,特别是药理学界,陈克恢蜚声国际。


1950年代后,中国和西方隔离二十多年。在北京工作的屠呦呦和哈尔滨工作的张亭栋都不可能有类似陈克恢的科研背景。他们在从事关键发现的工作条件也远非理想。


1960年代中后期,中国经历了所谓“伟大的无产阶级文化大革命”的高潮,是中国历史上一个奇特的阶段,狂热追求极左意识形态的同时践踏知识和文明。有些中国人把人斗人的劣根性发挥到淋漓尽致。绝大多数有西方经历和西方科学训练的人受到不同程度的冲击,分别被认为是“特务嫌疑”、“反动学术权威”、或“白专道路”。有些甚至被批斗致死,有些因不堪羞辱而自杀。例如,上海第一医学院药理学教授张昌绍,是从中药研究抗疟药的先驱,1946年和1948年分别在《科学》和《自然》报道中药常山及其活性成分的抗疟作用。不幸的是,他于1967年自杀。文革中,相当一部分科学工作者被关牛棚,更多的被“靠边站”。


到1970年代初期,中国的大学、科研机构很多人还无所事事,甚至每天工作时间主要活动是看只有一张(4版)的《人民日报》等报刊,上班下棋、打扑克、织毛衣都非罕见。许多科技书籍进了废品收购站。全国的中学多年无“生物学”课程,而改装成《农业基础知识》,目的是教学生种田、养鸡、养猪、养牛、养鱼。


中国直至1980年代以前,科研经费和科研课题一直极少。1950到1960年代,中国由于国防的需要曾强力支持和成功地研制“两弹一星”(星的计划以导弹和太空计划持续至今)。十年文革期间科研经费更少,也不可能得到“两弹一星”同等的国力支持。抗疟研究的“523任务”是一个,它导致了青蒿素的发现。此外,因毛泽东的疾病(虽然不清楚他本人是否知道),在1970年代曾设置几个全国性研究课题,如各地都有的“气管炎办公室”,也大量收集过中草药方剂。


应该指出,文革中有几年相当大量的科学刊物完全停刊。在极左思潮主导下,中国的所有文章(无论是论文还是报刊上的文章),除了毛泽东的出版物和马列经典外,有段时间几乎都不标明作者,特别是个人作者,要么不标作者、要么用集体作者(如“青蒿素协作组”、“胰岛素合作组”)。不标明作者对以后确定科研工作的功劳带来较大困难,这也是青蒿素成就归属有争论的原因之一。为了平等而取消标明作者,带来其后更多争论,颇具讽刺意味。


在现在看来荒谬的极左时代,有些出于意识形态的社会措施,并非完全无效果。比如,受教育的人被迫到农村,被农民邀请做老师(虽然这不是决策者的本意),从而提高对农村的教育水平有所贡献。毛泽东曾明确要求城市的医生到农村为农民看病。“巡回医疗队”因此而组成,有助于提高农村的医疗水平。和本文有关的是,巡回医疗队导致了发现三氧化二砷治疗白血病的作用。即使今天,如果更加尊重人们的自愿,这类措施仍能起较好的作用。


在这样的时代背景下,出现重要的发现,说是奇迹不算很夸大。


青蒿素和屠呦呦


现在不少人知道青蒿素(artemisinin)的作用。它起效快,可以在一线使用,也是在其他常用药物如氯喹出现抗药性情况下,可以改用的药物。当然,青蒿素并非无缺点,也不是可以替代其他所有抗疟药的唯一药物。但是,它治疗了很多病人。在结构上,青蒿素完全不同于其他抗疟药,是全新的一类药物,迄今国内外仍然试图寻找更好的衍生物,以便改进疗效、减少抗药性。在科学上,青蒿素作用的机理,尚未完全阐明,仍是有待深入研究的科学问题。


不少人知道青蒿素的发现过程,但有较大争论。主要的一个问题是,屠呦呦是否可以作为其代表人物?


全国性抗疟研究计划“523任务”,据说(但笔者未见资料证明)起始于毛泽东主席和周恩来总理应越南的要求、也考虑中国南方存在的疟疾问题。当然,今天的公开秘密是中国曾有几十万军人援助越南抵抗美国,虽然以高射炮兵和工程兵等形式。我们所见的正式文件,参与的主要是一些司局级官员,基本未见部级及其以上负责人出现。其正式组织成立于国家科技委员会与解放军总后勤部于1967年5月23日开始的一周联合会议“疟疾防治药物研究工作协作会议”,那是文革中开会都怕找不到安稳地方的时期。组织有统一的领导(解放军总后勤部、卫生部、国家科技委员会等),其协调办公室一直设在军事医学科学院。参与的单位遍布全国,北京、上海、云南、山东…,人员至少几百。毫无疑问,这是一个全国性的大规模合作项目,其中有很多人起了作用。


但是,青蒿素的发现是否有代表人物?谁是代表人物?


1969年,高年资科学家绝大多数“靠边站”了,不可能参加科学研究。中医研究院中药研究所的实习研究员屠呦呦等应召加入“523任务”。


“523任务”分为几部分:仿造西药或制造衍生物、从中药中寻找抗疟药、制造驱蚊剂等。中药部分,不同研究小组试了很多中药,包括药效较强、但副作用较大的常山(Dichroa febrifuga)。张昌绍等于1940年代曾对常山有开创性的研究。他和同事于1943年报道用常山的粗提物治疗疟疾病人,1945年报道常山所含三种生物碱在鸡的疟疾模型上有作用,1946报道常山碱B(dichroine b,后称dichroine b)在鸡虐模型的抗疟作用,1948年报道常山提取的常山碱g (dichroine g), 常山碱b(dichroine b),常山次碱(dichroidine)和喹唑啉(quinazolone)具有抗疟作用, 1947年和1948年确定所有这些生物碱的分子式。“523任务”再次考虑和研究了常山,但遇到同样问题:虽然抗疟作用强,呕吐的副作用也很强,未能克服而不能推广应用。但是,研究常山的路径和方法,基本也是研究青蒿和青蒿素的方法。


而青蒿(Artemisia annua)不仅记载于古代中药书中,而且在1950年代和1960年代,中国民间也有使用的记录。屠呦呦研究小组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药,开列了有808个中药的单子,其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物有60%到80%的抑制率,但不稳定。屠呦呦给自己研究小组提供的清单含多个中药,包括矿物药:黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等;动物药:鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等;植物药:地骨皮、甘逐、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等。1971年初,余亚纲从抗疟科研小组调出去研究支气管炎。屠呦呦研究小组后来也观察到青蒿的效果,但水煎剂无效、95%乙醇提取物药效仅30%到40%。应该附带指出,有些古书曾记载热水煮青蒿用于治疗疟疾,这种不可靠的记载妨碍了发现中药的真正作用。


1971年下半年,屠呦呦本人提出用乙醚提取青蒿,其提取物抗疟作用达95%到100%,这一方法是当时发现青蒿粗提物有效性的关键。1972年3月,屠呦呦在南京“523任务”的会议上报告这一结果,获得大家注意,但并未成为唯一的重点,会议总结时组织者建议“鹰爪要尽快测定出化学结构,并继续进行合成的研究;仙鹤草再进一步肯定有效单体临床效果的基础上,搞清化学结构;青蒿、臭椿等重点药物,在肯定临床效果的同时,加快开展有效化学成分或单体的分离提取工作”。


其后,屠呦呦研究小组的工作集中于青蒿。倪慕云先试图获得青蒿中的活性化合物,以后钟裕容成功地获得结晶“青蒿素II”(后称青蒿素),屠呦呦于1974年2月份在中医研究院召开的青蒿座谈会(中医研究院中药研究所、山东中医药研究所、云南省药物研究所共同参加)上提到了青蒿素II的分子式。从明确青蒿乙醚中性提取物(黑色胶状物,抗疟有效组分)的抗疟效果到获得青蒿素(白色针状结晶,抗疟有效单体),从而确定了抗疟分子。


屠呦呦研究小组成员还与其他研究组合作,其中起重要作用的有中国科学院上海有机所、中国科学院生物物理研究所等,分析青蒿素分子、解析其结构。这些研究小组发现青蒿素是一种新型的倍半萜内酯。在1972年获知屠呦呦小组青蒿粗提物有效的信息后,山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作,云南省药物研究所独立分别进行青蒿的提取工作。山东省中医药研究所和云南省药物研究所分别获得抗疟有效单体,并命名为“黄花蒿素”(山东)和 “黄蒿素”(云南)。1974年初,北京的青蒿素、山东的黄花蒿素和云南的黄蒿素初步被认为相同的药物。


很重要的是,根据我们对青蒿素发现历史的分析,虽然有很多争论,但无异议的是:1)屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键;2)具体分离纯化青蒿素的钟裕容,是屠呦呦研究小组的成员;3)其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的,获得纯化分子也晚于钟裕容。


有关青蒿素的历史回顾很多。一个药物的发现,除了确定粗提物有效以外还有提纯、药理、结构、临床等部分。屠呦呦的工作有前人的基础,她的研究小组其他成员有重要贡献。也不能忽略其他研究小组和科学家的重要作用。例如,中医研究院曾学习云南和山东的青蒿素提取工艺。在中医研究院用自己提取的结晶做临床实验结果不够理想并发现毒副作用时,云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过广州中医药大学的李国桥等人明确其对恶性疟尤其是脑型疟有效。而现在使用较为广泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物则是由中国科学院上海药物所李英等和广西桂林制药厂刘旭等于1976年后多年研究的结果。


本文集中于一点:屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用。


我们希望其他历史学工作者进行更深入和全面的研究,让人们知道“523任务”组织者和其他主要贡献者的工作。


三氧化二砷和张亭栋


砒霜的化学成分为三氧化二砷。


用砒霜治病,中药有传统,西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、明朝李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。西方在十九世纪和二十世纪三十年代也曾用三氧化二砷治疗白血病,但未获普遍接受。


在巡回医疗过程中,哈尔滨医科大学第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知用砒霜、轻粉(氯化亚汞)和蟾酥等治疗淋巴结核和癌症。1971年3月,韩太云将它们改制水针剂,称"713"或"癌灵"注射液,通过肌肉注射,对某些肿瘤病例见效,曾在当地风行一时,但因毒性太大而放弃。


哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋与韩太云合作继续此工作。1972年后,张亭栋等一方面主要集中做白血病,而不是无选择地应用于很多疾病,另一方面他们分别检测“癌灵”的组分,发现只要有砒霜就有效,而轻粉带来肾脏毒性、蟾酥带来升高血压的副作用,后两者无治疗作用。


他们的第一篇论文发表于1973年。张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》报道他们用“癌灵注射液”(以后也称“癌灵1号”)治疗6例慢性粒细胞白血病病人。他们明确知道主要用了砒霜的化学成分“亚砷酸(三氧化二砷)”和微量“轻粉(氯化低汞)”。经过治疗,6例病人症状都有改善,其中一例为慢性白血病发生急性变的患者也有效。该文还提到还在研究对急性白血病的治疗效果。


1974年,他们以哈医大一院中医科和哈医大一院检验科署名在《哈尔滨医科大学学报》发表“癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察”,总结从1973年1月至1974年4月对不同类型白血病的治疗效果,发现“癌灵1号”对多种白血病有效、对急性白血病可以达到完全缓解。1976年哈医大一院中医科曾撰文“中西医结合治疗急性白血病完全缓解五例临床纪实”,介绍5例经治疗后完全缓解的患者的诊治过程及各种临床表。


1979年,荣福祥和张亭栋在《新医药杂志》报道“癌灵1号”治疗后存活4年半和3年的两例病人,皆为急性粒细胞性白血病。


1979年张亭栋和荣福祥发表他们当年的第二篇论文,在《黑龙江医药》,题为“癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病”,总结他们从1973年至1978年治疗急性粒细胞型白血病共55例。其中1973年至1974年单用“癌灵一号”治疗23例,1975年至1976年用“癌灵一号”加其他中药和少量化疗药物治疗20例,1977年至1978年用“癌灵一号”加其他中药和加少量化疗治12例。对每一个病例,他们都根据血象分型,有明确的疗效观察。全部55例都有不同程度的好转,缓解率70%,12例完全缓解,对病人的毒副作用小。他们还用十倍于成人的剂量,给12只家兔注射“癌灵一号”,未见心、肝、脾、肾毒性作用。如果说,1973年的论文是他们发现“癌灵一号”的开创性论文,1979年这篇就是张亭栋等有关 “癌灵一号”的代表性论文。


有三个重要问题值得讨论:1)张亭栋等是否确切知道治疗癌症的作用来源于“癌灵一号”,而不是同时使用的其他中药和化疗西药;2)他们是否意识到“癌灵一号”的作用来源于三氧化二砷,而无需汞;3)他们是否知道三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病的作用。


这三个问题,在1979年《黑龙江医药》杂志中可以看到张亭栋和荣福祥有明确答案:1)有三例病人(一位成人、两位儿童),单纯使用“癌灵一号”,不用其他中药、不用化疗西药,也显示疗效,其中当时儿童存活已经4年,成人已存活9个月。在使用其他中药时,他们也指出其他中药并非治疗白血病、而用来支撑病人身体状况;2)在第11页,他们指出“癌灵一号”之有效成分为三氧化二砷;3)在第10页和第11页,他们两次明确指出对早幼粒型白血病效果最好。


可以说,到1979年,张亭栋和不同的同事合作发表的论文,清晰地奠定了我们今天的认识:三氧化二砷可以治疗白血病,特别是急性早幼粒白血病(法国-美国-英国FAB分型的M3型白血病,也即acute promyelocytic leukemia,APL)。


1981年哈尔滨医科大学附属第一医院中医科 (文章最后注脚标明 指导:张亭栋;执笔:李元善,胡晓晨;参加人:李明祥,张鹏飞,荣福祥,孙洪德,李会荣,吴云霞,检验科血研究室)在《黑龙江中医药》发表“癌灵1号结合辨证施治治疗急性粒细胞白血病73例临床小结”,报道“癌灵一号”对急性粒细胞白血病完全缓解率达24%、总缓解率达86%。1982年的全国中西医结合治疗白血病座谈会上,张亭栋、李元善交流了“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床实验研究—附22例完全缓解分析”和“98例非淋巴细胞白血病分型与临床疗效探讨”。


1984年,张亭栋和李元善在《中西医结合杂志》发表“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究”,总结他们1972年以来治疗的81例急性粒细胞白血病,分析其中完全缓解的22例。他们指出,完全缓解的22例中,7例为M2型,15例为M3型白血病。他们也再次指出“以M3型效果尤为显著”。1985年张亭栋等撰写“癌灵1号(713)注射液治疗急性非淋巴细胞白血病临床观察及实验研究”。


1991年在《中医药信息》杂志,孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹发表“癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告”,应该是延伸1984年张亭栋和李元善的文章。他们报道从1974年到1985年以“癌灵一号”治疗急性早幼粒白血病32例,19例完全缓解,16例存活超过五年。


1992年,孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例”,作为“经验交流”,实质相同于1991年论文。比较奇怪的是,英文文献基本都引用这篇文章。该文同1991年论文一样都是中文,内容不过是1991年论文的简介,而实际发现最早发表于1973年,到1979年已明确了对APL的作用最好。而1992的论文在本质上与1979年的文章无差别,既没有改变所用的药物成分、也没有改变适应症。可见国际同行对于此一重要发现的年代毫不知情。


张亭栋研究的几个问题


张亭栋等当时的研究没有设置同时对照。这是因为他们不知道对照的规范,还是觉得不能用不治疗作为对照?1982年,张亭栋在《中西医结合杂志》发表的评论,显示他知道医学研究的规范,但他指出“对于较严重疾病的患者建立对照组,即使是建立无害的‘空白对照’,也是不允许的,只能用平素认为较好的疗法与新疗法来对照观察。而对于某些‘绝对’的治疗也可以不必选用对照组,如对急性白血病或其他恶性肿瘤等”。张亭栋这种说法有些人会接受,有些人不会接受,但其道理很清晰。


张亭栋的临床实验设计与同期的国内外研究相比如何?1973年法国Bernard等用柔红霉素的新疗法是与过去疗法比较。1983年到1986年国外的几个病例,也都无对照而发表,它们是:美国Flynn等(1983)、瑞典的Nilsson(1984)、荷兰的Daenen等(1986)、美国的Fontana等(1986)。人们熟知的1988年王振义课题组对24位病人的报道,也未设对照。所以,张亭栋等在1973年到1979年的工作,并不低于同期国内外临床研究的标准。


中医理论(CMT)是否对于三氧化二砷治疗白血病有指导作用?如果我们今天复习这些文献,看不到中医辨证分型对三氧化二砷治疗白血病的意义。比如,他们谈到对急性白血病的中医分为五型,而治疗时使用三氧化二砷并无差别,对其他辅助的中药,也许这些分型起作用,虽然也待证明。而西医对白血病的分型才对他们找到适应症起了作用。他们完全放弃中医辨证分型以后,适应症和效果更确切。有趣的是,张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在1973年的第一篇论文完全没谈中医理论,而其后发表的多篇论文含中医辨证分型。奇怪的是,虽然他们说治疗作用来源于三氧化二砷,但他们直到1996年才完全放弃轻粉(氯化亚汞)。是他们考虑了中医理论、还是不愿改已经证明有效的药方?


诚然,未能证明中医理论并非否认中医理论,但是,从这两个药的例子中我们尚不清楚中医理论对中药的科学研究是否必需。


中国对于急性早幼粒白血病治疗的贡献


急性早幼粒白血病(APL),曾被认为是白血病中比较凶猛且易致死的一种。1973年,法国巴黎第十大学的Bernard等报道他们自1967年以来用西药(daunorubin,柔红霉素)治疗APL的结果。此后蒽环类抗生素(anthracycline,包括柔红霉素)和阿糖胞苷(cytosine arabinoside)的化疗方案成为世界上治疗APL的主流方法。1973年张亭栋等发现三氧化二砷(As2O3)对白血病的治疗作用,至1979年完全清楚其最佳适应症为APL。


1983年,Koeffler 总结了多种化合物(包括维甲酸)在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1983年,美国明尼苏达大学的Flynn等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL病人,缓解了白血病、但病人后因其他缘故去世。1984年,瑞典Lund大学医院内科的Nilsson报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。1986年荷兰的Daenen等报道用顺式维甲酸治疗一例APL。1986年美国西弗吉尼亚大学的Fontana等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。


1985年,上海第二医科大学王振义用全反式维甲酸治愈一例5岁白血病儿童。1987年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反式维甲酸(合并其他化疗药物或单独)治疗六例APL病人。1988年,王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文,总结他们用全反式维甲酸治疗24例APL病人,获得完全缓解。这篇论文使全反式维甲酸在国内外较快得到重复和推广,为APL病人带来福音。


1995年,大连解放军中医血液病专科中心黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波和大连医科大学附属第一医院的林慧娴、富丽等在《中华血液学杂志》发表“复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究”,以复方青黛片治疗60例APL,完全缓解率达98%。所用中药复方含青黛、太子参、丹参、雄黄,其中雄黄含硫化砷(arsenic disulfide)。


1996年2月,哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王树叶、胡龙虎、施福东、邱凤琴、洪珞珈、韩雪英、杨惠芬、宋颖昭、刘艳平、周晋、金镇敬在《中华血液学杂志》发表“三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病”,总结他们自1992年至1995年用三氧化二砷(不含汞)治疗130例APL病人中完成一个及以上疗程的72例。初治患者完全缓解率为73%,复发患者完全缓解率为52%,与全反式维甲酸无交叉耐药。


1996年8月1日美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、Si GY、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、孙GL、马军、张鹏、张亭栋、G Claude、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文,报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所,用体外培养白血病细胞,研究三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理。


1997年,徐敬肃、段秀锦、徐莹、辛晓敏、宋晓红、张庭栋(原文笔误“张亭栋”的名字)在《中国血液学杂志》报道对于一例反复发作三次的APL病人,每次用“癌灵一号”,获得20年存活。


1997年《血液》杂志发表上海的沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等论文,他们用纯三氧化二砷治疗15例APL,其中10例只用三氧化二砷,取得90%的完全缓解率。


1998年,世界最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表美国纽约的Sloan-Kettering癌症纪念医院和康奈尔医学院的Soignet等的论文。他们给常规化疗后复发的12例APL病人使用三氧化二砷,观察到11例完全缓解,其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。


NEJM文章导致国际医学界广泛接受三氧化二砷对APL的治疗作用,起到了此前20多年中国医生在中文杂志上未能起到的作用。


迟迟未至的认同


以屠呦呦和张亭栋为代表的研究人员做出的成果都得到了普遍应用,直接产生了治病救人的效果。


但是,由于不同的原因,两位科学家个人没有获得中国充分的认可,也缺乏国际肯定。


青蒿素的发现和应用,广为人知。而屠呦呦的贡献,却一直有争议。其原因还待更多史家细究。一个重要的文化问题是,面对重要的发现,出现矛盾时,中国的有关部门不是确切地搞清楚各人的功劳而是回避矛盾、袖手旁观,导致缺乏认可。而国外的科学家和医药界不可能搞清楚中国内部刊物和会议的记录。


我们在研究青蒿素历史过程中读了中国有关部门没有费时研读的材料。矛盾和不清有多个来源。与齐心协力的“两弹一星”大计划不同,青蒿素的研究矛盾不断,有不同研究小组之间矛盾,也有研究小组内部不同成员之间的矛盾。当时的研究人员,因为文革的原因,一般年资都比较低,屠呦呦作为研究小组负责人仅为“实习研究员”,文革后才晋升为副研究员。


论文写作不及时、发表不规范。在此,文革的阴影很明显。常规科学实践中(无论是彼时的西方还是现在的中国),屠呦呦在1972年3月不一定要在发表论文以前在会上共享结果,而可以先发表乙醚提取的文章以后在共享。她的研究小组也应该会先发表钟裕容纯化获得青蒿素晶体的文章。这两篇文章应该建立屠呦呦小组的发现优先权。而实际上,起初她们在关门会议上报告,等到1977年才发表第一篇中文论文,而且还是以“青蒿素协助组”的集体笔名。英文论文更滞后到1982年,用“青蒿素及其衍生抗疟药合作组”的集体笔名。这样埋下了进一步争议的伏笔。


当然,如果按现在作者先发表论文再与他人分享的常规,争论会少很多,容易为作者评功。不过,这样对有些病人并不一定是最好:如果都要等一家发了论文,其他课题组才能用药,有些病人那时就不可能及时用药而无治疗机会、甚至可能因此丧生。


从多个来源的信息提示,屠呦呦突出自己作用时未充分肯定其他研究小组和自己研究小组其他成员的作用,包括她后来的出版物引用文献时,将他人的名字省略、自己的名字前移,也为 “523任务”其他参与者所诟病。我们作为无争议方试图和屠呦呦交流也有一定困难,不理解她把中医研究院的原始材料至少有段时间收藏在自己家,不愿给我们看。


张亭栋虽然被《纽约时报》报道过,但未受中国的肯定,在国际学术和医学界也基本继续默默无闻,其原因不在于矛盾。他的研究小组,有人(孙鸿德)提出过专利争议,但时间比较晚、且未获法庭赞同。从1973年开始发表的论文可以看到,张亭栋的关键作用很清晰。他未被很好地认可,可能与他工作地点有关,也和他英文论文较少、缺乏国际视野和国际交流有关。不能完全排除他本人未充分意识到其工作重要程度的可能性。


1998年,在《中西医结合杂志》,陈国强、陈赛娟、王振义、陈竺在专题笔谈中介绍“自70年代初期,哈尔滨医科大学(以下简称哈医大)在临床实践中发现三氧化二砷(简称氧化砷)治疗急性早幼粒白血病(APL)有效。近两年来,我们与哈医大合作,应用氧化砷注射液治疗对全反式维甲酸(ATRA)和常规化疗药物耐用的APL复发病人”,肯定了哈医大的工作。


但几乎所有英文文献作者似乎都不知道张亭栋的关键作用,引用的文献不提他的名字。而且,几乎所有英文文献并不知道张亭栋早在1973年到1979年就已经发表论文,报道他们发现三氧化二砷治疗白血病的作用。很多英文文献,包括国内学者在国外发表的文献以及国外学者的文献,都将三氧化二砷治疗白血病的发现引用成1992、甚至1996年。例如,重复中国结果、也非常有助于将中国发现推到世界的1998年Soignet等的论文,在摘要中说中国有两篇报道三氧化二砷治疗APL的文章,在引言中称中国最近有报道三氧化二砷可以引起APL完全缓解,然后引用了孙鸿德等1992年《中西医结合杂志》的短篇“经验交流”、张鹏等1996年《中国血液学杂志》、沈志祥等1997年《血液》等论文,而未引用张亭栋发表于1973和1979的文章。


1996年《科学》记者对三氧化二砷的介绍,虽然介绍了张亭栋,但说他的文章发表于1992年。


张亭栋本人很少发表英文论文。2001年,张亭栋和陈国强为共同第一作者(其他作者为王铸钢、王振义、陈赛娟,通讯作者为陈竺)在国际期刊《癌基因》发表论文,介绍三氧化二砷。在引言中,他们称最近发现三氧化二砷对APL的作用,引用陈国强等1996年《血液》论文。在正文第二页内,说三氧化二砷的研究始于1971年,但未引用文献。号称治疗了一千多不同癌症的病人,观察到对几种癌症的作用,包括“慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、食管癌、和特别是APL”,但也未引用文献。然后,文章说对APL作用的初步报道于1992年,也是引用孙鸿德的“经验交流”。这样,张亭栋本人作为第一作者的英文文章就未引用自己1970年代的几篇文献,全部淹没了自己在1973年和1974年公开发表的三氧化二砷对白血病的疗效、和1979年明确提出对APL疗效最好的发现。


2002年朱军、陈竺、Lallemand-Breitenbach、de The等在《自然综述癌症》介绍砒霜治疗作用时,在插图中显示了1970年代张亭栋的里程碑工作,但引文是孙鸿德等(1992)和张鹏等(1996)的论文,在参考文献中孙鸿德文章下注明它“证明三氧化二砷治疗APL作用的第一篇论文”)。


因为1992和1996这两篇文章是中文文章,而且它们未引用1970年代的文献,所以,国外学者即使请人翻译这两篇的全文、也不能从中知道原始文献。


王振义和陈竺2008年在《血液》杂志综述APL研究进展,对于三氧化二砷对多种癌症的治疗,引文为朱军等(2002)的文章。对三氧化二砷治疗APL引文为孙鸿德等(1992)、以及张鹏等(1996)、陈国强等(1996)、沈志祥等(1997)、牛等(1999)。


因此,张亭栋的作用和发现年代,在国际上几乎不为人知。


肯定张亭栋和屠呦呦的意义


中国和世界肯定张亭栋和屠呦呦等,不仅是对他们迟到的感谢,也有利于中国和世界认识中药是尚未充分开发的宝库。人们必须研读中文文献,可能还需透过几层迷惑,才能发现哪一个药是针对哪一个疾病,正如屠呦呦和张亭栋在1970年代所做。


直接提示我们的是:可以通过研究确定三氧化二砷是否确实还有其他治疗作用。因为张亭栋和其他中国研究者曾报道三氧化二砷可以治疗多种癌症,包括肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、淋巴肉瘤等。比如,方锦声等1981年在《江苏省医学科学情报所》总结其对42例晚期原发性肝癌的治疗作用,“癌灵一号”加外科手术的三年存活率为42%,其中5例生存超过5年,而单纯手术的三年存活率为8%,无超过5年者。1988年李元善、张亭栋、王兴榕、刘旭在《肿瘤防治研究》报道他们在体外细胞培养观察到“癌灵一号”对肝癌细胞系的作用。


间接提示:严格地研究其他中药成分的作用,可能还会有更多发现。比如中国一些医院模模糊糊用的一些药、和很多企业马马虎虎地制造和推销的一些药,如果经过严格检验和研究,可能会更明确适应症、有更好疗效,世界才能接受,真正适合的病人才能得到帮助。


研究 “523任务”的历史,有助于了解中国大科学计划、大协作的优点和缺点。“两弹一星”是成功的例子,青蒿素的经验并不同于两弹一星。而彼时还有遍布全国的“气管炎办公室”、“慢性老年性肺心病”等课题,耗费的人力、物力不少,是取得了我们大家不熟知的成果,还是结局不乐观?汲取这些先例的经验和教训,对目前的多个大项目,也许有所裨益。


如果屠呦呦和张亭栋获得了中国的广泛认可、甚至世界的肯定,我们希望,中国大众不能简单地英雄崇拜,更不应该否认其他人的工作。在青蒿素发现过程中,很多人参与并作出重要贡献,包括“523任务”组织者,也包括云南的罗泽渊,山东的魏振兴,广东的李国桥,北京的李鹏飞、梁丽,上海的吴照华、周维善和吴毓林等。屠呦呦研究小组的钟裕蓉、余亚纲、倪慕云也有重要贡献。解放军战士、农民是早期临床疗效的志愿者,而那时志愿的程序不同于现在。


最重要的是,这些药物救了成千上万人的生命,我们应该推崇他们的工作、肯定他们的成就。科学,有着客观的标准,通过争论可以将我们带近真理。



参考文献从略。





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