ALK 经典病例汇 | 一则PFS达58月ALK阳性的cT2aN2M1a期肺癌病例分析

黄媚娟、蔡承智等 AME科研时间 2018-11-15

编者按:“ALK经典病例汇”是“AME科研时间”特色专栏之一。ALK基因重排是NSCLC中独特的分子亚型,发生率约占非小细胞肺癌(NSCLC)的5%~7%。ALK基因阳性NSCLC患者,接受靶向治疗能获得超越4年以上的长期生存,因此ALK阳性被称为钻石突变,各大权威指南均推荐对含腺癌成分的NSCLC患者行常规ALK基因检测。“ALK经典病例汇”旨在邀请广大肿瘤科医生分享与交流ALK阳性晚期NSCLC诊治经验,以促进临床诊疗及同行交流与进步。


本期为第4期,由华西医院胸部肿瘤科黄媚娟教授、蔡承智医生和余敏医生分享一则“PFS长达58月、ALK阳性的cT2aN2M1a期肺癌”的病例。


黄媚娟

黄媚娟,肿瘤学教授,博士,博导。华西医院胸部肿瘤科副主任、四川省肿瘤学会副理事长、四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员、中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员、CSCO(中国临床肿瘤协会)中青年委员会委员、CSCO 非小细胞肺癌专委会委员、四川省靶向治疗专委会常委、四川省免疫学会肿瘤免疫专业委员、IASLC(国际肺癌协作组)成员。国家自然基金评审专家,科技部评审专家。

 

发表SCI论文及研究经历:负责自然基金项目2项及863项目两项;负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项;共发表SCI文章40余篇,包括PNAS,JTO,Nature Medicine, Nature  communication, Gene Therapy、J Immunother, Stem cell research therapy等。 其中作为第一及通讯作者发表SCI论文PNAS、JTO等20余篇,NCCN指南多次引用。曾于美国NCI, 美国希望之城癌症中心从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作。


蔡承智

蔡承智,华西医院/华西临床医学院。

科研活动:本科阶段:创新训练计划:功能磁共振对行肾单位保留的肾肿瘤患者肾功能的临床评估研究。研究生阶段:参与华西医院胸部肿瘤科“阿帕替尼联合培美曲塞/顺铂一线治疗晚期EGFR野生型非鳞非小细胞肺癌”研究;参与华西医院胸部肿瘤科“下一代测序(NGS)技术指导ALK阳性肺癌患者临床选药用药”项目。


余敏

余敏,主治医师,四川大学华西医院胸部肿瘤科主治医师,主要从事肺癌、食管癌、胸腺瘤等胸部肿瘤临床诊治及研究工作,四川省肿瘤学会肺癌专委会委员,秘书;四川省女医生协会肿瘤学专业委员会委员。


主持四川大学青年教师启动基金1项,参研多项国家、省级、学校科研项目及GCP临床研究。先后以第一作者及共同第一作者发表SCI论文7篇,MEDLINE2篇,参与发表论文十余篇。曾于美国北达科他大学访问学习一年。


患者资料


患者李某,女,62岁,因“体检发现右肺占位1+月”为进一步诊治于2013年11月12日就诊。予以复查胸片及胸部CT提示考虑“肺癌”,纤支镜活检未查见癌细胞。既往无吸烟史。ECOG评分0分。


院前检查结果


2013年10月31日,胸片:“右肺下野中带多发结节及肿块,右肺门稍大,性质?肿瘤?其它?右肺下野感染灶。右侧胸腔少量积液可能”。胸部CT普通扫描检查示:“1.右肺散在结节影,分叶状,毛刺征,最大者位于右肺下叶,约4.0*3.1厘米大小,多系右下肺癌伴肺内转移,右侧胸膜增厚,考虑转移。2.右侧胸腔少量积液”。

图1. 入院前CT示右下肺散在结节,胸膜增厚粘连。考虑右下肺癌伴肺内转移,右侧胸膜转移


2013年11月8日纤支镜检查,涂片:未查见恶性细胞。右下肺背段病检结果示:右下叶背段肺组织轻度慢性炎,局灶区肺泡代偿性扩张,间质灶性纤维组织增生。


入院诊断


右肺占位,疑似右下肺癌伴肺内转移、右侧胸膜转移。


入院检查


入院查体:T:36.5℃,P:70次/分,R:19次/分,BP:145/78mmHg。神志清楚,慢性病容,皮肤巩膜无黄染,全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉正常。心界不大,心律齐,各瓣膜区未闻及杂音。胸廓未见异常,双肺叩诊呈清音。双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音。腹部外形正常,全腹软,无压痛及反跳痛,腹部未触及包块。肝脏肋下未触及。脾脏肋下未触及。肾脏未触及。双下肢无水肿。

 

血常规及肝肾功能正常。癌胚抗原 55.58 ng/ml、血清CA15-3 40.51 U/ml。乙肝表面抗原、乙肝e抗体、乙肝核心抗体均阳性。高精度HBV-DNA:1.64E+03 IU/mL。

 

2013年11月13日胸腹部增强CT:右肺散在软组织密度结节及肿块,较大者位于右侧斜裂区,约3.7×3.3cm,右肺下叶背段见另一较大肿块影,约3.3×2.2cm,边缘见毛刺,与邻近胸膜牵拉;右侧叶间裂区见多发小结节影. 右侧胸膜增厚,右侧胸腔少量积液;纵隔及右肺门淋巴结稍增多、增大。肝右前叶上段小斑片状稍低密度影。

图2. 入院复查CT提示右下肺癌伴肺内转移,右侧胸膜转移,纵隔及右肺门淋巴结转移


2013年11月13日经皮肺穿刺活检,免疫组化提示:ALK-V(+)。病理科全科会诊意见:右肺腺癌、倾向粘液腺癌。

 

2013年11月22日冠矢状位头部增强MRI:颅内未见明显转移征象。

 

2013年12月4日荧光原位杂交(FISH)检查验证:EGFR野生型,ALK阳性。


修正诊断


右肺腺癌伴肺内、右侧胸膜转移(cT2aN2M1a  IVa期 ALK阳性 EGFR野生型)


治疗方案及经过


经沟通,患者于2013年12月10日开始服用克唑替尼,剂量为250 mg, bid。

 

2013年12月31日,患者服用克唑替尼21天后门诊复查。2014年1月2日胸部增强CT示:右肺斜裂区较大病灶,截面横径约2.5*1.7cm,右肺下叶背段结节,约2.1*2.4cm;纵隔内淋巴结未见确切肿大。腹部增强CT:疑似肝囊肿,未见转移。疗效评价:PR。

图3. 克唑替尼治疗23天后病灶大小变化对比,可见明显缩小。纵隔淋巴结未见肿大


2014年3月7日,克唑替尼服药3个月复查胸腹部增强CT示:右肺下叶前基底段不规则形软组织密度影,约2.4*1.6cm。下叶背段见长径约1.3cm不规则结节影。纵隔内淋巴结未见确切肿大;右侧叶间裂及胸膜增厚。腹部未见确切转移。2014年5月6日冠矢状位头部增强MRI:颅内未见确切转移征象。疗效评价:PR。

图4. 克唑替尼治疗3个月后病灶持续缩小,下叶背段尤为明显


患者随后于我院门诊规律复查胸腹部增强CT(2-3个月)及冠矢状位头部增强MRI(每12个月)至2017年6月8日,胸、腹及颅内均未见转移征象(表1)。


期间,2017年2月6日复查头部增强MRI提示右顶部强化结节影,性质待定,肿瘤性病变?血管影?考虑患者无明显头部症状,阅片后暂不考虑转移。现患者规律随访,胸部平扫CT监测至今,疗效评价持续PR。

图5. 患者2017年2月6日头部增强MRI结果,阅片后暂不考虑转移


病例小结


患者为老年女性,无吸烟史,明确诊断为右肺腺癌伴肺内、右侧胸膜转移(cT2aN2M1a  IVa期 ALK阳性 EGFR野生型)。经与患者及家属沟通,于2013年12月10日起予以克唑替尼一线靶向治疗,服药剂量为250mg, bid, po。患者服药期间定期随访,复查血常规、肝肾功能检测药物可能不良反应;胸腹部CT及头部MRI监测肿瘤变化。首次服用克唑替尼23天后疗效评价即为PR(最佳疗效),后维持PR。规律随访至今,未出现肿瘤病灶增大、新增、复发及转移。治疗前期,不良反应可见轻度肝功能受损及骨髓抑制,予以对症治疗后均可控制,未影响常规用药。


病例讨论


目前针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者一线治疗可选用的药物有克唑替尼(crizotinib)、艾乐替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)。根据PROFILE 1014数据,克唑替尼对比标准含铂化疗一线治疗的中位PFS时间为10.9个月。对比一代克唑替尼,二代药物具有更乐观的肿瘤应答率和生存时长(PFS、OS),并且严重不良反应的发生也更少见[1-3]。但当前克唑替尼的药物经济学优势使得部分患者仍以克唑替尼为首选药物。根据临床经验,经克唑替尼治疗后患者PFS差异较大,从1个月至2年以上不等。例如此患者,PFS更是已达58个月,远超克唑替尼中位时间。目前较为主流的观点认为这与ALK患者基因突变状态有关。

 

在NSCLC患者中,EML4-ALK重组突变是ALK突变中最常见的类型,EML4-ALK重组突变又以v1,v2及v3a/b亚型为主。Heuckmann教授及Richard Bayliss教授的实验表明不同的ALK重组亚型所形成的激酶分子在蛋白稳定性、三维结构折叠、ALK抑制剂敏感性等方面具有差异[4,5]。现有ALK突变阳性患者的回顾性研究报道,EML4-ALK重组突变相较其他罕见突变具有更好的ORR以及PFS时长[6],其中v2亚型的存在明显延长了患者的PFS[7];而v1及v3a/b的突变对PFS的影响尚无统一定论[6-10]。但部分研究报道v3突变患者相较v1亚型可能更易发生克唑替尼耐药突变[11,12],且有增加肿瘤远处转移病灶数的风险[13],进而影响生存时间和疗效。

 

除驱动基因具有不同的突变类型外,ALK阳性的NSCLC患者亦伴随有其他基因的过表达或共突变。有研究发现在ALK突变患者中,TP53的突变会造成染色体早期不稳定,亦可共发其他癌基因的拷贝数扩增和放大,引起患者的肿瘤转移数的增多,缩短患者PFS及OS。而在v3亚型的患者中TP53的共突变发生率高于其他突变亚型人群[13-15]。另一种在ALK突变患者中被报道过表达的ITGB3基因,也可引起肿瘤侵袭性增加及不良预后[16]。这些过表达或共突变的存在一定程度上说明ALK突变类型不仅决定了其对应蛋白产物的分子特性,也关联着不同的肿瘤生长、分化、转移等调控通路或信号,因此克唑替尼治疗后的PFS无法以某一个独立因素作为绝对的预判因子。

 

本例患者确诊时基因检测手段局限,无法行NGS检测明确其初始基因状态,因此目前无法针对突变状况进行进一步分析;但已有资料足以说明,在ALK突变的患者中,一代或二代药物的选择应当以早期明确的基因类型及突变状态为基础,进行疗效预判,从而选出更好的药物方案,以期为患者带来最佳治疗获益。


病例亮点与经验分享


患者为偶然发现肺部结节,入院时一般情况好,虽为晚期,但仅限肺内及胸膜转移。临床诊断cT2aN2M1a,IVa期。基因检测明确ALK阳性突变。一线使用克唑替尼靶向治疗。


  1. 患者服药23天后首次复查,即可见明显肿瘤消退,肺内结节缩小达35%,纵隔淋巴结肿大消失,右肺积液消退,疗效评价PR。说明本例患者对克唑替尼的肿瘤应答迅速且有显著反应。服药3个月后患者右肺下叶病灶进一步明显缩小,幅度可达20%。

  2. 患者肿瘤病灶大小维持至今,PFS时间长达58个月且仍在继续一线治疗,远超目前现有的克唑替尼10.9个月的平均PFS时间。

  3. 治疗期间出现骨髓抑制及肝功能受损。经过对症治疗,不良反应能在用药后期完全控制,现血常规及肝肾功能仅有轻微白蛋白降低,说明患者对克唑替尼耐受较好。

  4. ALK突变患者克唑替尼治疗效果差异大,更应借助NGS等检测手段明确患者基因类型和状态,合理并精准设计治疗方案,以期实现患者的最大治疗收益。

  5. 患者长期、规律复查是关键,关注患者肝功能及其他症状编号,重视患者耐受性和依存性问题并予以干预。


参考文献(向上👆滑动)

1. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-77.

2. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, Gadgeel S, Ahn JS, Kim DW, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9):829-38.

3. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917-29.

4. Sabir SR, Yeoh S, Jackson G, Bayliss R. EML4-ALK Variants: Biological and Molecular Properties, and the Implications for Patients. Cancers (Basel). 2017;9(9):118. doi:10.3390/cancers9090118

5. Heuckmann, J. M., Balke-Want, H., Malchers, F., Peifer, M., Sos, M. L., Koker, M. et al. Thomas, R. K. (2012). Differential Protein Stability and ALK Inhibitor Sensitivity of EML4-ALK Fusion Variants. Clinical Cancer Research, 18(17), 4682–4690. doi:10.1158/1078-0432.ccr-11-3260

6. Cha YJ, Kim HR, Shim HS. Clinical outcomes in ALK-rearranged lung adenocarcinomas according to ALK fusion variants. J Transl Med. 2016;14(1):296. Published 2016 Oct 19. doi:10.1186/s12967-016-1061-z

7. Li, Y., Zhang, T., Zhang, J., Li, W., Yuan, P., Xing, P, et al. Ying, J. (2018). Response to crizotinib in advanced ALK -rearranged non-small cell lung cancers with different ALK -fusion variants. Lung Cancer, 118, 128–133.doi:10.1016/j.lungcan. 2018.01.026

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9. Mitiushkina, N. V., Tiurin, V. I., Iyevleva, A. G., Kholmatov, M. M., Filippova, E. A., Moiseyenko, F. V, et al. Imyanitov, E. N. Variability in lung cancer response to ALK inhibitors cannot be explained by the diversity of ALK fusion variants. Biochimie, 154, 19–24. doi:10.1016/j.biochi.2018.07.018

10. Woo, C. G., Seo, S., Kim, S. W., Jang, S. J., Park, K. S., Song, J. Y., et al. Choi, J. (2016). Differential protein stability and clinical responses of EML4-ALK fusion variants to various ALK inhibitors in advanced ALK -rearranged non–small cell lung cancer . Annals of Oncology, mdw693. doi:10.1093/annonc/mdw693

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15. Kron A, Alidousty C, Scheffler M, Merkelbach-Bruse S, Seidel D, Riedel R, et al. Impact of TP53 mutation status on systemic treatment outcome in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018.

16. Ka-Won Noh, Insuk Sohn, Ji-Young Song, Hyun-Tae Shin, Yu-Jin Kim, Kyungsoo Jung, Minjung Sung, Mingi Kim, Sungbin An, Joungho Han, Se-Hoon Lee, Mi-Sook Lee and Yoon-La Choi. Integrin β3 Inhibition Enhances the Antitumor Activity of ALK Inhibitor in ALK-Rearranged NSCLC. Clin Cancer Res September 1 2018 (24) (17) 4162-4174; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3492.


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P.02.2018.11.15.01


排版编辑:张   晗 AME Publishing Company

责任编辑:潘美欣 AME Publishing Company

学术审核:张开平 AME Publishing Company

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